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=== El comienzo: estructura cristalina de tRNAPHE === A mediados de la década de 1960, se estudiaba intensamente el papel del ARNt en la síntesis de proteínas. En ese momento, los ribosomas habían sido implicados en la síntesis de proteínas, y se había demostrado que una cadena de ARNm era necesaria para la formación de estas estructuras. En una publicación de 1964, Warner y Rich demostraron que los ribosomas activos en la síntesis de proteínas contenían moléculas de ARNt unidas a los sitios A y P, y discutieron la idea de que estas moléculas ayudaban en la reacción de la peptidil transferasa. Sin embargo, a pesar de la considerable caracterización bioquímica, la base estructural de la función del ARNt seguía siendo un misterio. En 1965, Holley et al. purificaron y secuenciaron la primera molécula de ARNt, proponiendo inicialmente que adoptaba una estructura de hoja de trébol, basándose en gran medida en la capacidad de ciertas regiones de la molécula para formar estructura en tallo-bucle. El aislamiento del ARNt resultó ser el primer gran logro de la biología estructural del ARN. Tras la publicación de Robert W. Holley, numerosos investigadores comenzaron a trabajar en el aislamiento del ARNt para su estudio cristalográfico, desarrollando métodos mejorados para aislar la molécula a medida que trabajaban. En 1968, varios grupos habían producido cristales de ARNt, pero éstos resultaron ser de calidad limitada y no produjeron datos a las resoluciones necesarias para determinar la estructura. En 1971, Kim et al.
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lograron otro gran avance, al producir cristales de tRNAPHE de levadura que se difractaron a resoluciones de 2-3 Ångström mediante el uso de espermina, una poliamina natural, que se unía al ARNt y lo estabilizaba. Sin embargo, a pesar de contar con cristales adecuados, la estructura de la tRNAPHE no se resolvió inmediatamente a alta resolución, sino que fue necesario un trabajo pionero en el uso de derivados de metales pesados y mucho más tiempo para producir un mapa de densidad de alta calidad de toda la molécula. En 1973, Kim et al. produjeron un mapa de 4 Ångström de la molécula de ARNt en el que podían trazar de forma inequívoca toda la columna vertebral. A esta solución le seguirían muchas más, ya que varios investigadores trabajaron para perfeccionar la estructura y así dilucidar más a fondo los detalles del emparejamiento de bases y las interacciones de apilamiento, y validar la arquitectura publicada de la molécula. La estructura de la tRNAPHE es notable en el campo de la estructura de los ácidos nucleicos en general, ya que representó la primera solución de una estructura de ácido nucleico de cadena larga de cualquier tipo - ARN o ADN - precediendo a la solución de Richard E. Dickerson de un dodecámero de forma B por casi una década. Además, la tRNAPHE demostró muchas de las interacciones terciarias observadas en la arquitectura del ARN que no se categorizarían y comprenderían más a fondo hasta años después, proporcionando una base para toda la investigación estructural futura del ARN.
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=== El renacimiento: la ribozima martillo y el intrón del grupo I: P 4-6 === Durante un tiempo considerable tras las primeras estructuras de ARNt, el campo de la estructura del ARN no avanzó de forma espectacular. La capacidad de estudiar una estructura de ARN dependía de la posibilidad de aislar el objetivo del ARN. Esto limitó el campo durante muchos años, en parte porque otras dianas conocidas -por ejemplo, el ribosoma- eran mucho más difíciles de aislar y cristalizar. Además, como otras dianas de ARN interesantes simplemente no se habían identificado, o no se conocían lo suficiente como para ser consideradas interesantes, simplemente faltaban cosas que estudiar estructuralmente. Así, durante los veinte años siguientes a la publicación original de la estructura del tRNAPHE, sólo se resolvieron las estructuras de un puñado de otras dianas de ARN, casi todas ellas pertenecientes a la familia de los ARN de transferencia. Esta desafortunada falta de alcance acabaría superándose en gran medida gracias a dos importantes avances en la investigación de los ácidos nucleicos: la identificación de las ribozimas y la capacidad de producirlas mediante transcripción in vitro. Tras la publicación de Tom Cech, que implicaba al intrón del grupo I de Tetrahymena como una ribozima autocatalítica, y el informe de Sidney Altman sobre la catálisis por el ARN de la ribonucleasa P, se identificaron otros ARN catalíticos a finales de la década de 1980, incluida la ribozima de cabeza de martillo. En 1994, McKay et al.
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publicaron la estructura de un "complejo ribozima-ADN cabeza de martillo" con una resolución de 2,6 Ångström, en el que se interrumpía la actividad autocatalítica de la ribozima mediante la unión a un sustrato de ADN. La conformación de la ribozima publicada en este artículo demostró ser uno de los varios estados posibles, y aunque esta muestra en particular era catalíticamente inactiva, las estructuras posteriores han revelado su arquitectura en estado activo. A esta estructura le siguió la publicación por parte de Jennifer Doudna de la estructura de los dominios P4-P6 del intrón del grupo I de Tetrahymena, un fragmento de la ribozima que originalmente hizo famoso Cech. La segunda cláusula del título de esta publicación - Principios del empaquetamiento del ARN - evoca de forma concisa el valor de estas dos estructuras: por primera vez, se podían hacer comparaciones entre las estructuras de ARNt bien descritas y las de los ARN globulares fuera de la familia de transferencia. Esto permitió construir el marco de categorización de la estructura terciaria del ARN. Ahora era posible proponer la conservación de motivos, pliegues y diversas interacciones estabilizadoras locales. Para una primera revisión de estas estructuras y sus implicaciones, véase RNA FOLDS: Insights from recent crystal structures, de Doudna y Ferre-D'Amare. Además de los avances en la determinación de estructuras globales mediante cristalografía, a principios de los años 90 también se implementó la RMN como una poderosa técnica en la biología estructural del ARN.
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Lo decisivo son la pureza y la analítica (HPLC, espectrometría de masas), una reconstitución correcta y un almacenamiento adecuado.%!(EXTRA string=Sr9009)
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